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Crédito: wochit

Los científicos del Grupo de Biología Automática de la Universidad de Pensilvania han desarrollado lo que llaman un enfoque innovador para el descubrimiento de fármacos, que utiliza inteligencia artificial para descubrir antibióticos en organismos extintos. En un estudio recientemente publicado en Cell Host and Microbe, el equipo describió el uso de la tecnología de “desextinción molecular” para descubrir péptidos antimicrobianos (AMP) en nuestros parientes homínidos más cercanos, los neandertales y los denisovanos. Las pruebas iniciales mostraron que los péptidos arcaicos recién descubiertos cifrados en estas proteínas humanas extintas mostraban actividad antiinfecciosa contra infecciones bacterianas en diferentes modelos preclínicos in vivo. El logro podría marcar el comienzo de un nuevo capítulo en la búsqueda de antibióticos y otras biomoléculas valiosas, permitiendo a los científicos aprovechar la IA y explorar sistemáticamente organismos extintos hace mucho tiempo para ayudarnos a comprender mejor la diversidad molecular y el espacio de secuencia de la vida.

El autor principal y correspondiente, César de la Fuente-Nunez, PhD, y sus colegas informaron sobre su estudio en un artículo titulado "Desextinción molecular de péptidos antimicrobianos habilitada por el aprendizaje automático". En su artículo, el equipo concluyó: "Estos resultados sugieren que la prospección de péptidos cifrados (EP) basada en el aprendizaje automático puede identificar AMP estables y no tóxicos... establecemos la desextinción molecular a través de la minería de paleoproteomas como marco para el descubrimiento de fármacos antibacterianos".

La extinción se refiere al proceso de resucitar especies extintas, y la atención se ha centrado principalmente en revivir organismos enteros. "La idea de reintroducir organismos extintos en entornos existentes ha capturado la imaginación pública y científica", escribieron los autores, pero este concepto plantea "profundas cuestiones éticas y ecológicas". Por el contrario, la desextinción molecular tiene como objetivo resucitar moléculas extintas (ácidos nucleicos, proteínas y otros compuestos que ya no están codificados por organismos vivos) en lugar de organismos completos, como medio para abordar los desafíos contemporáneos. "Al sintetizar sólo compuestos aislados, la extinción molecular evita muchos de los problemas éticos y técnicos que plantea la extinción de todo el organismo", continuaron los investigadores. "Esas moléculas podrían tener utilidad biomédica o económica al reforzar las defensas contra desafíos futuros que se asemejan a factores estresantes de entornos pasados, incluido el cambio climático o los brotes de enfermedades infecciosas".

Técnicamente, la extinción molecular ofrece un proceso más alcanzable y controlable en comparación con la resurrección de organismos enteros. Este enfoque aprovecha las últimas capacidades en aprendizaje automático, biología sintética y química para descubrir, sintetizar y probar moléculas extintas en un laboratorio. Luego, los científicos tienen la oportunidad de aprovechar el espacio de secuencias moleculares previamente inexplorado y obtener información sobre la historia evolutiva y las funcionalidades potenciales de estas moléculas sin la necesidad de procedimientos desafiantes de extinción.

Para su estudio recientemente informado, los investigadores utilizaron la estrategia de extinción molecular impulsada por IA para buscar péptidos antimicrobianos (péptidos cifrados) ocultos dentro de proteínas humanas extintas y existentes. Para lograrlo, aprovecharon el modelo de aprendizaje automático panCleave, diseñado para la predicción del sitio de escisión de todo el proteoma. "Esta herramienta de aprendizaje automático (ML) de código abierto aprovecha un clasificador de sitios de escisión de panproteasa para realizar proteólisis computacional: la digestión in silico de proteínas humanas en fragmentos de péptidos", explicaron. Sorprendentemente, los científicos descubrieron que este modelo de aprendizaje automático superó a varios clasificadores de sitios de escisión específicos de proteasas para tres caspasas humanas modernas, a pesar de su diseño de panproteasa.

Los experimentos in vitro revelaron la actividad antimicrobiana tanto de los EP modernos (MEP) como de los fragmentos de proteínas arcaicos identificados mediante el enfoque de aprendizaje automático. El equipo evaluó además los péptidos principales para comprender su mecanismo de acción, resistencia a la proteólisis y eficacia como agentes antiinfecciosos en dos modelos preclínicos de ratón. “Se observó actividad antimicrobiana in vitro en fragmentos de proteínas modernas y arcaicas identificados con panCleave. Los péptidos principales mostraron resistencia a la proteólisis y exhibieron una permeabilización variable de la membrana”, escribieron.

Es alentador que algunos de estos péptidos exhibieran estabilidad, no toxicidad y potentes propiedades antimicrobianas, y las pruebas iniciales in vivo confirmaron la actividad antimicrobiana. "... fragmentos representativos de proteínas modernas y arcaicas mostraron eficacia antiinfecciosa contra A. baumannii tanto en un modelo de infección de absceso cutáneo como en un modelo preclínico de infección de muslo murino", afirmó el equipo.

Es de destacar que su enfoque identificó péptidos cifrados dentro de grupos de proteínas precursoras conocidas y también redescubrió un EP antimicrobiano conocido. "Además de descubrir EP antimicrobianos, el oleoducto panCleave descubrió involuntariamente un MEP que contenía una subsecuencia bioactiva conocida", comentaron además los científicos. “El redescubrimiento involuntario de este motivo antimicrobiano en la lisozima C respalda el uso del presente proyecto para el descubrimiento de EP antimicrobianos. De manera similar, todos los EP antimicrobianos descubiertos en este trabajo se originan a partir de proteínas que pertenecen a grupos descritos previamente en la literatura sobre EP”.

El logro de hoy sirve como testimonio del extraordinario potencial de la IA en el campo de la desextinción molecular y, más específicamente, en el descubrimiento de antibióticos. "... este trabajo brinda más apoyo para la prospección computacional de EP en el proteoma humano moderno, que se propuso anteriormente como marco de descubrimiento de antibióticos", concluyeron los investigadores.

"Este estudio destaca el poder del aprendizaje automático para hacer realidad el concepto de extinción molecular y acelerar el descubrimiento científico", añadió de la Fuente-Núñez. "Nuestros hallazgos sugieren que la extinción molecular tiene un enorme potencial como marco para el descubrimiento de fármacos antibacterianos".

Al señalar las limitaciones de su estudio, los autores también sugirieron: "El trabajo futuro podría considerar si la prospección dentro de los humanos modernos y arcaicos podría minimizar los riesgos farmacológicos como la toxicidad, en relación con la extracción de espacios de proteínas sintéticas o evolutivamente distantes".

Los investigadores reconocen la importancia de las consideraciones éticas y los marcos legales, y dicen que ya han comenzado conversaciones con especialistas en bioética y abogados de patentes. Estos abordarán preguntas clave. Por ejemplo, ¿qué significa resucitar moléculas que ya no se expresan en los organismos vivos? ¿Las moléculas extintas son elegibles para patentes en esta nueva frontera del derecho de patentes? Las moléculas naturales no son patentables, pero la aparición de moléculas extintas presenta un desafío único para la ley de patentes existente. La patentabilidad de moléculas extintas presenta un desafío novedoso y que invita a la reflexión en los campos de la desextinción, la biotecnología y la medicina.

El potencial de esta estrategia impulsada por la IA va más allá del descubrimiento de antibióticos. Al explorar organismos antiguos, es posible centrarse en un espacio de secuencias moleculares previamente inexplorado, descubriendo nuevos horizontes para posibles agentes terapéuticos prometedores en la lucha contra enfermedades. El uso de IA también podría ayudar a arrojar luz sobre la importancia de las secuencias peptídicas descubiertas y desentrañar su papel en la inmunidad a lo largo de la historia evolutiva. La resurrección de estas moléculas antiguas también puede abordar los problemas actuales, ofreciendo soluciones innovadoras a los desafíos enfrentados.